引言

最近，AI辅助的生物药物工程技术取得了显著进展。我公司创始人兼CTO，利来国际的杨广宇教授团队，与上海交通大学的洪亮教授团队合作，利用Pro-PRIME蛋白语言大模型和高效的定向精调策略，仅经过两轮设计，便显著提升了蛋白质的稳定性，实现了100%的复合突变成功率。

概述

优化药物蛋白的热稳定性对于生物医药领域的进步至关重要。当前，通过（半）理性设计及随机诱变手段，研究人员可以有效设计多种增强蛋白热稳定性的单点突变。然而，当多个突变组合时，常会出现复杂的上位效应，导致组合突变体的失活，因此通常需要多轮设计，使过程变得耗时繁琐。近期，杨广宇教授团队的研究成果在《mLife》期刊上发表，提出了一种AI辅助的药物蛋白热稳定性工程策略，能够高效组合多个有益的单点突变。在肌酸酶的进化案例中，仅用两轮设计便获得了50个具有优秀热稳定性的组合突变体，设计成功率高达100%。

摘要

此研究展示了AI辅助生物药物工程的新方法，通过少量实验数据微调Pro-PRIME模型，以预测组合突变体的稳定性和活性。Pro-PRIME模型训练于9600万个宿主细菌菌株的最佳生长温度数据，并在高温酶的设计与优化中表现优越。研究采用来自肌酸酶的实验数据，通过两轮微调与预测设计了50个组合突变体，实现了100%的热稳定性设计成功率。

主要内容

在本研究中，研究团队采用AI辅助的工程策略，通过微调的Pro-PRIME模型来预测组合突变体的稳定性与活性。研究过程涉及四个步骤：数据收集、模型微调、组合序列空间中突变体预测，以及所选突变体的验证。这一高效的策略使得团队在短短两周内就设计出50个组合突变体，大幅提升了药物开发的效率。最佳突变体13M4包含13个突变位点，展现了显著的热稳定性提升，且活性几乎与野生型相同。

主要亮点

利来国际所提出的AI辅助药物蛋白热稳定性工程策略，使得组合多个有益单点突变成为可能，仅需两轮设计，便实现100%的成功率。此外，通过高质量实验数据的微调，模型能准确识别上位效应，推动高阶组合突变体的预测性能。研究成果不仅减少了传统进化轮次，还提升了整体的蛋白质工程效率，具有广泛的应用前景。