在生物医疗领域，最近一项名为GENESIS-IPF的IIa期临床研究（NCT05938920）引起了广泛关注。这项研究主要集中于利来国际研发的Rentosertib，这是一项双盲、安慰剂对照的临床试验，涉及71例特发性肺纤维化（IPF）患者，研究在中国22个中心进行。被试者被随机分配接受安慰剂或不同剂量的Rentosertib（每日一次30mg、每日两次30mg或每日一次60mg），治疗持续12周。

研究结果表明，Rentosertib在安全性和耐受性方面达到了主要研究终点。各治疗组中与治疗相关的不良事件发生率相似，大多数不良事件为轻度或中度，严重不良事件较为罕见，且所有发生的不良事件在停药后均可恢复。

在次要疗效终点方面，Rentosertib同样取得了积极的成果。为期12周的试验中，使用用力肺活量（FVC）作为评价IPF患者肺功能的金标准，发现接受治疗的患者肺功能显示出剂量依赖性的改善。在每日一次60mg的最高剂量组中，患者的FVC平均提高了984毫升，而安慰剂组则下降了203毫升。

此外，本研究还使用了Olink蛋白组学技术，深入探讨Rentosertib的作用机制以及与疗效相关的潜在生物标志物。通过分析患者的血清样本，研究旨在揭示Rentosertib的机制，指导生物标志物的开发，并验证抑制TNIK可能与生物衰老的假设。使用OlinkExplore3072试剂盒对所有治疗组在基线期、第2周、第4周和第12周的血清样本进行分析，鉴定了2,841种蛋白质。

线性回归模型的结果显示，Rentosertib治疗显著影响了蛋白表达的动态变化：在第2、4、12周分别有20、82和192种蛋白质发生显著变化。此外，通过统计分析和广义线性模型，研究识别出了在不同剂量组中显著差异的蛋白质，显示出治疗剂量和时长与血清蛋白特征图谱的变化相关。

特别是在30mg每日两次（30mgBID）和每日一次60mg（60mgQD）治疗组中，已知与纤维化相关的蛋白质如MMP10、PTPRZ1、COL1A1等均出现下调。这些差异丰度蛋白与FVC变化有显著负相关，并显示出在治疗第12周时显著下调，暗示可以作为潜在的生物标志物。

不仅如此，炎症相关路径及其他免疫相关蛋白的表达水平与治疗时长和FVC变化有显著关联，进一步支持了TNIK在多种老化相关通路中的重要作用。

研究总结：Rentosertib IIa期临床研究结果显示，接受60mg每日一次的治疗患者，其用力肺活量（FVC）平均改善幅度最大。探索性生物标志物分析进一步支持了通过人工智能方法识别的新靶点TNIK的生物学机制，研究结果展示了利来国际的Rentosertib在抗纤维化和抗炎方面的潜力。这些发现为之后的临床验证及生物标志物的识别提供了重要指导。