在生物体的发育、炎症及组织损伤过程中，巨噬细胞作为重要的免疫细胞，承担着清除凋亡细胞、维持组织稳态的重任。尽管科研人员对巨噬细胞如何在短时间内适应并高效执行“清道夫”工作的机制感到困惑，传统观点认为它们的转录重编程需要数小时才能完成。然而，来自华盛顿大学医学院及其他研究团队的最新研究（发表于2024年3月的Nature，IF=485）颠覆了这一观点，显示巨噬细胞在识别凋亡细胞的几分钟内便能通过“转录暂停释放”机制迅速激活关键基因，提升吞噬能力。

巨噬细胞的使命与未解之谜

在生命发育过程中或遭遇炎症、组织损伤时，数十亿个细胞每天会经历凋亡。作为“清道夫”的巨噬细胞通过胞葬作用（efferocytosis）持续吞噬并处理这些细胞，确保组织的健康。但若胞葬作用效率低下，未及时清理的凋亡细胞可能释放促炎因子，导致慢性炎症，并与如动脉粥样硬化、炎症性肠病等疾病相关。科学家长期以来探索巨噬细胞如何快速调整转录程序来实现高效清除凋亡细胞的机制，传统理论认为需时数小时，但近期调查显示可能存在未被揭示的机制。

巨噬细胞新机制的发现

2024年3月，华盛顿大学医学院及其合作团队在Nature上发表的研究论文《通过转录暂停释放快速释放巨噬细胞胞葬能力》，首次揭示了巨噬细胞如何在几分钟内启动“超强吞噬”模式。研究表明，巨噬细胞在遭遇凋亡细胞后，RNA聚合酶II（PolII）在启动子区域短暂暂停，并在数分钟内释放，快速生成全长mRNA，激活吞噬相关基因的表达。研究通过精确的核酸测序及其他组学技术，绘制了巨噬细胞在胞葬作用中的动态转录调控全景。

转录暂停释放：分钟级响应的关键开关

这一机制被发现仅特异性调控胞葬作用，并不影响其他吞噬过程。研究团队还确认了一个关键转录因子——EGR3，其受到转录暂停/释放机制的显著调控，参与巨噬细胞中基因重编程的过程，特别是细胞骨架重构及凋亡细胞的处理。通过实验验证，抑制PolII的暂停会显著影响小鼠与人类巨噬细胞的胞葬能力，但对非凋亡性吞噬的影响并不明显。

斑马鱼模型的关键验证作用

研究团队利用斑马鱼模型对EGR3的功能进行了验证，通过基因编辑技术创建了缺失EGR3的斑马鱼胚胎，结果显示小胶质细胞对于凋亡神经元的吞噬能力明显下降，支持了EGR3在体内胞葬中的重要角色。此外，斑马鱼透明的特性为研究细胞交互提供了独特的观察机会，为细胞动态行为的深入研究贡献了重要数据.

编者点评

本研究革新了对巨噬细胞转录响应所需时间的传统认识，提出了“分钟级转录重编程”的新理念，这种快速应答机制确保巨噬细胞能够在组织微环境中持续高效地发挥作用。这不仅加深了我们对免疫细胞动态响应机制的理解，也为靶向转录动力学的治疗提供了新方向。EGR3的缺陷在斑马鱼模型中导致巨噬细胞对凋亡神经元的清除能力降低，进一步说明 PolII转录暂停/释放缺陷在动脉粥样硬化等慢性炎症中的潜在作用。当胞葬作用失效时，凋亡细胞的积聚可能引发炎症级联反应，为探索炎症性疾病的新靶点开辟了道路。

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